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KNN 연구 요약서

Title Neurodevelopmental outcomes of VLBW infants without apparent brain injury
Author 최진화, 이병섭
작성자 이병섭
Background *** 2023-059 로 작년에 신청하였던 연구이나, 2021-035 과제와 유사성 이슈로 반려되었습니다. 2021-035 과제의 유예기간 2년이 경과하여 재신청합니다. KNN발족 이후 국내 극소저출생체중아 (VLBW infants)의 생존율은 점차 향상되어 최근 89%에 도달하였다. 생존 VLBW infants의 발달 지연 예측은 주산기 상담에 가장 중요하다. 이들은 생후 초기 뇌손상 발생의 위험이 매우 높다. 산전 스테로이드 치료 부족, 중증 뇌실내출혈, 뇌실주위백질연화증 등이 잘 알려진 발달 지연의 위험인자이다. 하지만 뇌 병변이 분명히 확인되지 미숙아들도 발달 지연의 위험에서 자유롭지 못하다. 유전적 요인, 만성 폐질환, 영양 결핍 등이 이들의 발달 지연과 연관되어 있을 것으로 생각되지만 대규모 연구는 부족하다. 초기 3년의 KNN 등록 자료를 활용한 유사 국내 연구 발표가 있었으나 소규모 연구로서 이에 대한 의미 있는 결론을 도출하지 못했다. 대규모 전향적 코호트인 KNN의 10년간 누적자료를 활용한 분석 연구가 필요하다.
Aim / Hypothesis Aim: 본 연구의 목적은 영상학적으로 뇌손상이 확인되지 않은 VLBW infant에서 장기 발달 이상의 역학을 확인하고 이를 예측할 수 있는 주산기 위험 인자를 탐색하는 것이다. 나아가서는 위험 요인을 활용하여 장기 발달 지연을 예측하는 모델을 구현하고자 한다. Hypothesis: 1. 영상학적 뇌손상이 확인되지 않은 환자라고 하더라도 심각한 발달 지연이 확인된다. 2. 산모의 질환과 부모의 교육 정도, 산전 감염, 분만 정보, 신생아 주요 합병증, 단기 성장 지표가 복합적인 발달 위험 요인으로 작용한다. 3. 발달 검사 지표 상 인지 영역과 운동 영역으로 구분하여 위험 요인을 별도로 구분하여 평가할 수 있다.
Inclusion Criteria 1. KNN 2013-2020년 등록한 출생 체중 1500g 미만 또는 임신나이 23주0일 -29주6일 2. KNN 입력 항목 상 신생아 경련, Papille 분류 상 2단계 이상의 뇌실내 출혈, 뇌실내 출혈 후 수두증, 낭종성 뇌실 주위 백질연화증, 뇌수막염이 모두 없고 3. 생존하여 퇴원 후 교정 18-24개월에 발달 검사 (K-DST, 베일리 영유아 발달 검사 중 하나 이상) 시행
Exclusion Criteria 1. 선천성 감염, 심각한 선천성 기형 * 심각한 선천성 기형: 중추신경계, 심장, 소화기계, 비뇨생식기계, 호흡기계 기형, 염색체 이상 포함 (단, ASD 등 생명에 위협이 거의 없는 경도의 기형 제외) 2. 교정 18-24개월 발달 평가 미시행
Study Design Statistical methods Case-control study 1. NICU 입원기간 동안 영상학적 뇌손상 및 뇌경련, 뇌수막염등이 없고 교정 18-24개월에 발달평가 (BSID-II, III 또는 K-DST)를 시행한 VLBWIs의 Neurodevelopmental outcome 분석한다. 2 교정 18-24개월에 시행한 발달평가 검사 결과에 따라 neurodevelopmental impairment 정의에 부합하는 case group 을 선정한다. * NDI (neurodevelopmental impairment) definition 1) Cerebral palsy: GMFCS ≥ 2 including diplegia, hemiplegia, quadriplegia 2) BSID-II : MDI <70, PDI<70 BSID-III: cognitive score <70, language score <70, motor score <70 3) K-DST : gross motor, fine motor, cognition, language domain 에서 ‘Further evaluation needed’ 로 평가됨. 4) blindness 5) hearing loss requiring cochlear implants or hearing aids * 예비 분석에 따르면, 2013-2020 VLBWIs 15,000 명중 IVH Gr 2이상은 15%, cPVL 은 8% 에 해당되었고, 교정 18-24개월에 발달검사를 완료한 환아는 30%(5,000명)이었다. 이중 베일리검사상 70점 미만인 환아는 30% 정도로 확인되었다. 3. 두 그룹간의 maternal and paternal(education), perinatal(prenatal steroid, neonatal resuscitation, IUGR), nutrition status(breast feeding at discharge, growth velocity from birth to discharge & discharge to FU1), morbidity (moderate/severe BPD, ventilation days, postnatal steroid, sepsis, NEC, ROP) 등을 비교 검증하여 분석한다. 4. GA 23-27주와 28-29주의 subgroup에서 재분석을 시행한다. 5. 범주형 자료에 대해서는 chi-square test, 연속형 자료는 Student’s t-test or Mann-Whitney U test를 사용한다 6. NDI의 위험인자 연관성분석에서는 환자군과 대조군을 출생체중과 재태주수에 대해 28주 미만과 이상에 대해 1:2 matching 을 통해 Multivariate logistic regression을 시행한다.
Primary Outcomes 1. Composite outcome of NDI at 18 to 24 months of corrected age (see above)
Secondary Outcomes and Definitions 1. Motor delay: diagnosis of CP, BSID-II PDI<70, or BSID-III motor score <70 2. Cognitive delay: BSID-II MDI <70 or BSID-III Cognitive and/or language score <70 3. Hearing loss 4. Blindness * Definition NDI (neurodevelopmental impairment) definition 1) Cerebral palsy: GMFCS ≥ 2 including diplegia, hemiplegia, quadriplegia 2) BSID-II : MDI <70, PDI<70 BSID-III: cognitive score <70, language score <70, motor score <70 3) K-DST : gross motor, fine motor, cognition, language domain 에서 ‘Further evaluation needed’ 로 평가됨. 4) blindness 5) hearing loss requiring cochlear implants or hearing aids NEC : Modified Bell’s staging criteria ≥ 2 Sepsis : 혈액 배양 양성 5일 이상 전신적 항생제 치료를 필요로 한 경우 Moderate to severe BPD: 교정 주수 36주와 퇴원 시점 중 빠른 시기에 산소 투여나 양압 환기가 필요한 경우 ROP stage: ‘International Classification of Retinopathy of Prematurity Revisited. Arch Ophthalmol, 2005’에 준한 병기 구분 Massive pulmonary hemorrhage: 기관 삽입 튜브 또는 입과 코 통해 혈액이 흘러나오는 것이 관찰되며 순환허탈 또는 급성호흡부전 유발할 정도로 출혈이 심했던 경우 Air leak syndrome : 흉관삽입 또는 needle aspiration이 필요한 기흉, 기종격동, 기복, 폐사이질기종 SGA : 동일 성별 및 재태주수 대비 출생 체중 10% 미만
Protocols Study design and statistical method 참조
Funding None

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